给抗癌药装上“乐高接头”肿瘤无处遁形

研究者利用“点击化学”技术，让两种不同的抗体在生物体内自行“扣合”，形成双靶向或双价结合的新型复合物，大幅提升药物对异质性肿瘤的覆盖能力和杀伤效果。

抗体偶联药物被誉为癌症精准治疗的“生物导弹”，其由三个部件构成：负责导航的抗体蛋白、负责杀伤的细胞毒性药物，以及将两者连接起来的化学连接子，自2011年首个此类药物获批以来，全球已有15种抗体偶联药物进入临床，用于白血病、肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤；然而，这枚“导弹”有一个先天缺陷—它只携带一个导航头，只能识别一种肿瘤抗原。面对实体瘤内部千变万化的细胞群，当部分肿瘤细胞低表达甚至不表达该抗原时，药物便“视而不见”，耐药也随之而来。据统计，在胃癌和乳腺癌中，约20%至50%的患者存在HER2表达异质性，这使得传统抗体偶联药物的长期疗效大打折扣。

最近，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Modular in vivo antibody–ADC click to reverse drug resistance in tumours”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院的研究人员等机构的科学家们提出了一项突破性策略巧妙解决了这一难题。文章中，他们利用“点击化学”技术，让两种不同的抗体在生物体内自行“扣合”，形成双靶向或双价结合的新型复合物，大幅提升药物对异质性肿瘤的覆盖能力和杀伤效果。

研究者的思路并不复杂。他们选取了两种已获FDA批准的肿瘤靶向抗体：一种针对EGFR受体，另一种针对HER2受体（或针对HER2不同表位的两种抗体变体）。首先，将第一种抗体修饰上反式环辛烯基团；约一天后，再给予携带四嗪基团且已偶联化疗药物的第二种抗体。这两种化学基团如同特制的“乐高接头”，一旦在血液循环中相遇，便会发生高效、特异的生物正交点击反应，将两种抗体共价连接在一起。)

一种基于生物正交化学的抗体点击平台，用于在体内实现抗体与抗体偶联药物的原位连接

这个“抗体-ADC点击复合物”的优势体现在两个层面。其一，双靶向设计使得药物能同时识别EGFR阳性和HER2阳性的肿瘤细胞，即便某一部分癌细胞丢失了其中一个靶点，另一部分抗体依然能将其锁定，有效应对肿瘤异质性。其二，当两种HER2抗体结合于同一受体不同表位时，可诱导受体在细胞表面发生交联聚集，这种空间构象变化大大增强了受体介导的内吞效率，使得更多毒性药物被“拽”进癌细胞内部。

小鼠实验数据令人振奋。在胰腺癌、胃癌和三阴性乳腺癌的异质性肿瘤模型中，接受“点击组装”疗法的动物，肿瘤摄取药物量显著高于传统抗体偶联药物单药治疗组。在胰腺癌模型中，治疗组动物120天生存率高达90%，而传统治疗组平均生存期不足80天。更可贵的是，研究人员通过优化给药间隔和剂量配比，有效减少了药物在肝脏的非特异性蓄积，提升了安全性。

这种策略的巧妙之处在于其即插即用的模块化特性。研究者无需对抗体进行复杂的蛋白工程改造，仅需在抗体表面修饰上小分子化学基团，整个制备过程仅需1至3天。这意味着，临床医生可以根据患者肿瘤的抗原表达谱，灵活选择不同的抗体组合，实现“按需定制”的双靶向治疗。该平台理论上可推广至任意受体配对，为克服靶向治疗耐药提供了通用型解决方案。

Patrícia M. Ribeiro Pereira教授指出，这项技术的核心价值在于“让已有药物发挥更大价值”。在精准医疗时代，开发全新抗体药物偶联物耗时漫长且成本高昂，而点击化学提供了一条“旧药新用”的快车道。它不需要从零开始，却能在不改变药物基本结构的前提下，赋予其全新的协同作战能力。

当然，这项技术目前仍处于临床前验证阶段，从小鼠到人的转化还需克服诸多挑战，包括人体内的点击反应效率、免疫原性以及长期安全性等。但不可否认，这种“让抗体在体内自己找到搭档”的思路，为异质性肿瘤的治疗打开了一扇新窗—当一枚导弹只有一个目标不够用时，不妨让它带上两个导航仪，在飞行途中再决定打哪一个。

参考文献：

Simó, C., Vanover, A.C., D’Oliveira Albanus, R. et al. Modular in vivo antibody–ADC click to reverse drug resistance in tumours. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10789-w